אישור GMP ליצרני חומרי גלם לא פעילים לתעשיית התרופות והביוטק

גופים רגולטוריים שונים, הן בארה"ב והן באירופה שמו בשנים האחרונות דגש על נקודות התורפה הרבות הטמונות ביישום של ה-GMP וה-GDP בקרב יצרנים של חומרי גלם תרופתיים, זאת במטרה למזער את הסיכויים והסיכונים לפגיעה בבריאותם של פציינטים המשתמשים בתרופה המיוצרת באמצעותם. מדריכי איכות שונים העוסקים באיכות חומרי גלם תרופתיים פורסמו בנושא, אשר דורשים ליישם הבקרות המתאימות לאורך כל שרשרת הייצור והאספקה של חומרי הגלם התרופתיים. על יצרן חומרי הגלם התרופתיים, בין אם הם חומרים פעילים ובין אם הם חומרי עזר לייצור תרופות ומוצרי ביוטכנולוגיים, להקים ולתחזק מערכת איכות מוסדרת ואפקטיבית. כל התהליכים אשר עשויה להיות להם השפעה ישירה או עקיפה על איכות חומר הגלם, צריכים להיות מוגדרים בקפידה, מתועדים, מבוקרים ולעבור את מבחני ההסמכה והוולידציה הנדרשים. המאמר עוסק במה זה תנאי יצור נאותים? למה חומר גלם לתרופה צריך GMP? כיצד מקימים מערכת איכות? למה צריך הדרכת GMP לעובדי המפעל, כיצד מבצעים ביקורת GMP , ומהי חשיבותם של תהליכי הוולידציה לחברות המייצרות ומספקות חומרי גלם לחברות תרופות, מכשור וביוטק.

תנאי יצור נאותים עבור חומרי גלם

במקרים בהם עקרונות האיכות וה-GMP אינם מיושמים ומוטמעים כנדרש, גם חומרים גלם שאינם פעילים עלולים להוביל לייצור מוצר תרופתי לא בטוח לשימוש ולא איכותי, המסכן את בריאותו וחייו של הפציינט הנוטל את התרופה לבדו או במסגרת טיפול רפואי אותו הוא מקבל בבית החולים או במרפאה.

הדרישה להקים מערכת איכות אפקטיבית, אשר תפעל, תבקר ותוודא כי האיכות והטוהר של חומר הגלם הפעיל והלא פעיל עומדת במפרטים הנה חובה, במיוחד לאור לא מעט מקרי עבר של זיופי תוצאות אנליזה, ייצור ואספקה של חומרי גלם לא איכותיים ובעיות איכות נוספות אשר הובילו לפגיעה בבריאותם של פציינטים כתוצאה משימוש בתרופה.

זה כלל אינו מספיק ליישם ולהקפיד על עבודה לפי עקרונות ה-GMP במפעל עצמו. ישנו צורך גם ליישם את עקרונות ה- GDP אשר רובן ככולן מתרחשות מחוץ לכתלי המפעל המייצר את חומרי הגלם התרופתיים.

איכות חומרי הגלם צריכה להשמר, להבדק, להבחן ולהיות מבוקרת על סמך נהלים כתובים ומסודרים אשר יכסו את כלל הפעילות לאורך כל שרשרת הייצור והאספקה של חומרי הגלם. על איכות חומרי הגלם התרופתיים להיות מבוקרת ויש לדגום וכך לבדוק אותה בכל שלב ושלב, החל מאישור יצרן חומרי הגלם והבנה כי הוא פועל לפי כל כללי ה-GMP וכלה בקבלת חומרי הגלם בשערי מפעל התרופות, בדיקתו ושחרורו לשימוש במחלקות הייצור השונות.

גופים רגולטוריים שונים, הן בארה"ב והן באירופה שמו בשנים האחרונות דגש על נקודות התורפה הרבות הטמונות ביישום של ה-GMP וה-GDP בקרב יצרנים של חומרי גלם תרופתיים, זאת במטרה למזער את הסיכויים והסיכונים לפגיעה בבריאותם של הפציינטים. ה-FDA  (ובעקבותיו גם רשויות הבריאות הארופאיות)  אף הרחיק והצהיר באופן פורמלי על הציפיות שלו כי כל יצרן תרופות המשווקות לארה"ב, יבצע ביקורות איכות ו-GMP תקופתיות לכל יצרן חומר גלם פעיל ולא פעיל אשר הוא רוכש ממנו חומרי גלם וזאת כחלק מתהליך הסמכת הספקים בחברה.

מן הסתם, אתרי ייצור חומרי גלם פעילים ולא פעילים, חשופים לביקורות GMP מצד לקוחות כמו גם גורמים רגולטוריים שונים בתדירות גבוהה, וכפועל יוצא, עליהן להיות ברמת מוכנות מאוד גבוהה לביקורת GMP בכל זמן נתון. מצד שני, על מנת שחברות תרופות וביוטק גדולות יעמדו בעומס מבדקי איכות ספק ו-GMP הרב עבור יצרני וספקי חומרי גלם שלהן, עולה הצורך לשכור שירותי יעוץ וביקורת GMP חיצוניים על מנת להתמודד בהצלחה עם העומס הרב הנובע מהדרישות ברגולטוריות של ה-FDA.

ללא מעט יצרני חומרים פעילים לתחומי הפארמה והביוטק, כבר קיימת מערכת איכות בסיסית, לרוב כחלק אינטגרלי מהסמכת ה-ISO 9001. מערכת זו, בהנחה ונבנתה כיאות והוסמכה, עשויה להוות בסיס טוב להמשך בנייה, עיבוי ושיפור מערכת האיכות הנדרשת ליצרני חומרי גלם GMP לתחומי התרופות והביוטק.

על מנת להבטיח כי חומרי גלם לתעשיית התרופות והביוטק ייוצרו בתנאי יצור נאותים GMP וברמת האיכות הנדרשת במטרה להגיע למוצר תרופתי איכותי, בריכוז ובטוהר הנדרשים תוך מניעת זיהומים ובכדי לוודא כי התיעוד הנדרש קיים ובעל רמת אמינות גבוהה, על היצרן להקים מערך GMP במפעל.

Exipact -International Excipients Certification הנו ארגון אשר פרסם מדריך GMP ליצרני חומרי גלם לתעשיית התרופות אשר יכול להוות בסיס טוב לשדרוג מערכת האיכות של יצרן חומר הגלם התרופתי/הרפואי.

GMP ומערכות איכות ותיעוד בחברות תרופות וביוטכנולוגיה

על יצרן חומרי הגלם, בין אם הם חומרים פעילים ובין אם הם חומרי עזר לייצור תרופות ומוצרי ביוטכנולוגיים, להקים ולתחזק מערכת איכות מובנית ואפקטיבית. כל התהליכים אשר עשויה להיות להם השפעה ישירה או עקיפה על איכות חומר הגלם, צריכים להיות מתועדים, מבוקרים ולעבור את מבחני הולידציה הנדרשים.

כל מערכת איכות, בבסיסה מורכבת ממסמכים מבוקרים (מסמכי מדיניות, נהלים, הוראות עבודה, פרוטוקולי ולידציה וכו.) אשר במסגרתם מתועדים כל התהליכים המבוצעים בארגון.

המסמכים המבוקרים צריכים להיות מנוהלים במרכז תיעוד. מסמכים יכתבו אך ורק ע"י האנשים הרלוונטיים והמקצועיים במפעל, תוך תיעוד שמם, תפקידם וחתימתם.

באחריותה של מחלקת האיכות לבדוק ולאשר את המסמכים וכמו כן לבקר שינויים אשר בוצעו במסמכים אלה או שינויים אשר יושמו בתהליכים המתוארים במסמכים הללו.

מסמכי הייצור והוראות העבודה ימולאו בזמן אמיתי (ולא לפני או אחרי הביצוע) תוך שימוש בעט כחול והקפדה על כללי תיעוד נאותים- Good Documentation Practices.

מסמכי הייצור ישמרו לפחות שנה לאחר תאריך התפוגה של חומר הגלם או תאריך הבדיקה החוזרת שלו באם בוצעה. במדה ולא קיימים לחומר הגלם תאריכי תפוגה או בדיקה חוזרת, יש לשמור את מסמכי האצווה הרלוונטית לפחות ל-5 שנים מיום הייצור.

מערכת האיכות המפעלית צריכה להכיל תיאור של הגישה אותה מאמצת החברה בכל הנוגע לתחום ה-GMP, ניהול ושימוש במסמכים מבוקרים ונהלים רלוונטיים. ניתוח והערכת סיכונים Risk analysis/assessment ידרש לכל הנושאים הקשורים במישרין או בעקיפין ל-GMP, אשר מסיבה זו או אחרת לא יושמו או יושמו באופן חלקי או שישומם אינו יכול לשלול את כל הסיכונים לייצור מוצר בטוח ואיכותי.

מדריך האיכות של החברה יכיל תיאור והגדרה ברורה של מערכת ניהול האיכות במפעל ובמקביל יוגדרו התחומים והתהליכים העסקיים בהם עוסקת החברה, יבוצע זיהוי והגדרת הנקודות הקריטיות בתהליכי הייצור אשר עבורן, כל דרישות ה-GMP חייבות להיות מיושמות.

על יצרן החומר הפעיל להפיק תעודות בדיקה ושחרור של חומרי הגלם COA/COC במטרה להבטיח עקיבות מלאה לחומר הגלם ובקרה על תהליכי השחרור כדי להבטיח כי חומר הגלם עומד בכל מפרטי הבדיקה והשחרור הרלוונטיים וכי הוא איכותי מספיק כחומר גלם לייצור תרופה המיועדת לטיפול בבני אדם או בעלי חיים.

על יצרן חומרי הגלם התרופתיים, להציב יעדי איכות תקופתיים, לתעד אותם ולהקצות את המשאבים הנדרשים לשם השגתם, זאת על מנת להשיג שיפור מתמיד בכל תחומי האיכות והתפעול בחברה.

חשוב שבחברה תהיינה כל הפונקציות הרלוונטיות, בעלות הידע והניסיון המתאימים, על מנת להשיג את יעדה לתפעול, הייצור והאיכות. יש להקפיד לקלוט עובדים אשר מתאימים בהכשרתם ובניסיונם. לכל עובד תהיה הגדרת תפקיד מסודרת ויש להדריכו ולהסמיכו בהתאם.

שינויים ושיפורים הם דבר מבורך, וכל עובד רשאי ליזום אותם. שינויים שיוצעו, יתקבלו ויישמו רק לאחר שיבחנו ויוערכו, זאת כחלק מתהליך בקרת שינוי.

GMP במחלקת הבטחת איכות וביקורת

על יצרני חומרי גלם לתעשיות התרופות, המדיקל והביוטכנולוגיה, לתחזק מחלקת הבטחת איכות ולהקצות לה את הסמכויות, המשאבים ואת כח האדם המתאים על מנת לבצע את המוטל עליה ולעמוד ביעדי האיכות ובדרישות הרגולטוריות. כמו כן, לרשות מחלקת הבטחת איכות צריכים לעמוד כל אמצעי התקשורת הפנים ארגונית על מנת להעביר באופן אפקטיבי ומהיר, החלטות ואינפורמציה הקשורה לאיכות ובטיחות חומרי הגלם והמוצרים.

על מחלקת הבטחת איכות QA במפעל להיות אחראית לכל הפחות:

  • ווידוא כי פעילויות הנחשבות כקריטיות יזוהו, יישומו ויבוקרו כנדרש.
  • הסמכה, ביקורת ואישור ספקים ונותני שרותים המוגדרים כקריטיים, תוך ווידוא כי הסכמי האיכות כוללים את כל דרישות האיכות וה-GMP.
  • בדיקת חומרי גלם, חומרי אריזה, חומרי ביניים וחומר גלם סופיים לפני שחרורם לרצפת הייצור.
  • יישום עקרונות ה-GMP ברצפת הייצור, מערכות הייצור והמכונות.
  • ביצוע הדרכות GMP תקופתיות לעובדי ייצור קיימים, ולהסמיך עובדים חדשים לעבודה בהתאם לעקרונות ה-GMP.
  • בדיקת הוראות ייצור אצוות חומרי הגלם ואישורן, תוך ווידוא כי לא דווחו חריגות. אם דווחו חריגות, לוודא כי חקירה מקיפה בוצעה ותועדה, הגורם לחריגה אותר ויושמו פעילויות מתקנות ומונעות בהתאם לנוהל CAPA.
  • אישור שינויים הקשורים במישרין או בעקיפין לאיכות המוצר, ציוד קריטי, תהליכים, מפרטי שחרור, פרוצדורות, שיטות בדיקה וכדומה, זאת כחלק מנוהל בקרת שינויים.
  • אישור תוצאות בדיקות וסגירת חקירת החריגות הקשורות לכשלים ותלונות לקוח תוך קביעה ברורה האם קיימת השפעה על איכות המוצר.
  • אישור או פסילה של חומר גלם אשר מיוצרים, מעובדים, נארזים, מאוחסנים או משונעים ע"י חברות חיצוניות או קבלני משנה אותם מעסיקה החברה.
  • פיתוח וביצוע מערך ביקורות איכות פנימיות בחברה.

GMP הדרכות והסמכות

על הארגון לכתוב נוהל המטפל באופן ההדרכה וההסמכה של עובדים חדשים כמו גם עובדים קיימים ולפעול על פיו.

חל איסור לבצע תהליך או פרוצדורה, אשר להם השפעה פוטנציאלית על איכות המוצר, ללא הכשרה והדרכה של העובדים וזאת כמובן לפני ביצוע אותה פעילות.

על פעילויות ההדרכה וההסמכה להיות מבוצעות ע"י עובדים מקצועיים בעלי ידע וניסיון קודמים או בסיוע גורמים חיצוניים מתאימים. על פעילויות ההדרכה וההסמכה להיות מתועדות.

באם ישנו צורך, יש לנקוט גם בביצוע On the job training כחלק מתהליך ההסמכה של העובד.

על מערך ההדרכות לכלול הדרכת GMP והדרכות העוסקות בסיכונים ואופן מניעת זיהומים, איכות מוצר, הגיינה ולבוש ואופן דיווח חריגות בייצור חומרי גלם לחברות תרופות.

הדרכות רענון GMP צריכות להתבצע עבור העובדים בתדירות של אחת לשנה או לפי צורך.

GMP עבור חדרים נקיים, מתקני יצור ותשתיות

תשתיות המפעל ומתקני יצור חומרי הגלם והתרופות, צריכות להיות מתוכננות הנדסית כנדרש, מתופעלות ומתוחזקות באופן אשר ימזער את הסיכון לזיהום (כולל זיהום צולב), Mixup של חומרי הגלם, חומרי ביניים ומוצר סופי במפעל.

איזורים רלוונטיים, בהם חשוף חומר הגלם לסביבה החיצונית יבוצע בחדרים נקיים. מבנה החדר, רצפות, קירות ותקרות יהיו מחומרים בסטנדרט פרמצבטי, שאינם משירי חלקיקים, עמידים בפני חומרי ניקיון, חלקים וקלים לניקוי. הכניסה למתקן הייצור תהא מבוקרת תוך הקפדה על כללי הלבוש וההגיינה הנדרשים על מנת למנוע זיהום המוצר ו/או זיהום צולב.

GMP וולידציה לציוד ומערכות

על ציוד הייצור להיות בנוי מחומרי מבנה מתאימים ואינרטיים. חומרי המבנה יהיו ברמת ליטוש גבוהה על מנת למנוע הצטברות לכלוך והתפתחות זיהומים. יש לתכנן ציוד יצור אשר יאפשר ניקיון יעיל וקל אשר יעמוד בכל בדיקות ולידציית הניקיון.

על הציוד התהליכי, לכלול בקרות מתאימות, בעקב בשלבי הייצור להם עשויה להיות השפעה על איכות המוצר. בדיקות בתהליך יבוצעו, כחלק מתהליך הייצור על מנת לוודא כי איכות המוצר נשמרת לאורך כל תהליך הייצור.

ציוד הייצור יצריך לעבור בדיקות קבלה וולידציה לפני השימוש וולידציה תקופתית לאורך מחזור החיים של הציוד.

נהלי הפעלה, אחזקה ונקיון יכתבו עבור הציוד והמערכות והעובדים הרלוונטיים יודרכו עליהם.

על מתקן הייצור להיות מתוחזק ומנוקה באופן שיטתי וסדיר בכדי להבטיח כי תהליכי הייצור יהיו הדירים ורציפים, למנוע תקלות בזמן הייצור ולמזער את הסיכוי לזיהום המוצר ופגיעה בבטיחותו ואיכותו.

Leave A Comment

You must be logged in to post a comment.

Call Now Button
שיתופים
Visit Us On FacebookVisit Us On Linkedin
צור קשר
טלפון : 072-233-7710
דוא"ל : [email protected]
תודה על פנייתך. נציג מטעמנו יחזור אליך בהקדם.