פיתוח תרופה ורישום ל-FDA משלב פרה-קליני עד ניסוי קליני, ולידציה ו-GMP

ה-FDA מחולק לחמש חטיבות מרכזיות הנחלקות  על בסיס סוגי המוצרים הרפואיים/קוסמטיים/מזון השונים אשר מוגשים לרישום ואישור ב-FDA: CDER מרכז למחקר והערכת מוצרים תרופתיים, CBER המרכז למחקר והערכת מוצרים ביולוגיים, CBRH המרכז למחקר והערכת של מכשור רפואי, CFSAN המרכז למחקר והערכת מוצרי מזון, CVM המרכז למחקר והערכת מוצרים וטרינריים ונכללים בו מערכי הרישום והרגולציה של תרופות, מכשור רפואי, חומרים ביולוגיים, מזון, תוספי תזונה, קוסמטיקה, מוצרים משולבי מכשור ותרופה.

למחלקת הבטחת איכות בחברה המפתחת או מייצרת תרופות, מכשור רפואי, קוסמטי או תוספי מזון, תפקיד חשוב, שכן היא אחראית כי תהליך הפיתוח והבדיקות השונות נעשים בהתאם לדרישות הרגולציה והסטנדרטים הנדרשים בשלבים השונים. פעילות מחלקת הבטחת האיכות בחברה, תכלול בין היתר אחריות על תשתיות, ציוד ומיכון, כוח אדם, שיטות אנליטיות, פרוצדורות, בקרת תיעוד, ניטור, ביקורות ובקרה, הסמכות, ולידציה ועוד.

המאמר עוסק בהרחבה בחטיבות השונות ב-FDA ובשלבים השונים במחקר לפיתוח תרופה והמסלול שיש לבצע בדרך לאישור התרופה.

מנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA)

ה-FDA, מנהל המזון והתרופות האמריקאי, נוסד בשנת 1901 כלשכה של המחלקה לכימיה של משרד החקלאות. כחמש שנים לאחר מכן, נוספה ללשכה זו יחידה רגולטורית. בשנת 1953 סופח ה-FDA למחלקה לחינוך לבריאות ולרווחה. בעקבות מקרה מוות של 107 חולים, כתוצאה משימוש בסולפאניל-אמיד, כשנה לאחר מכן, העביר הקונגרס האמריקאי את חוק המזון והתרופות האחראי לבקרה של קוסמטיקה ומוצרים/מכשור רפואי. מאז, בטיחותו של מוצר בעל שימוש רפואי ו/או פרמצבטי חייב בהגשת אישור ע”י היצרן. כחלק מהרגולציות החדשות שנקבעו, ספסיפיקציות בעבור חומרים פרמצבטיים צריכות להיות מוגדרות והשפעתן על בטיחות צריכה להבחן וזאת בעבור ריכוזים משתנים של אותו החומר, על מנת לוודא מעל לכל ספק, כי החומר בטוח לשימוש. יתרה מזאת, הוגדרו ופורסמו סטנדרטי זיהוי ואיכות לחומרים ו/או מוצרים פרמצבטיים. בשנת 19622, בעקבות מומים באלפי עוברים של נשים הרות אשר צרכו תאלידומאיד (תרופה לשינה) במערב אירופה, נכתבו ופורסמו רגולציות משופרות עבור בטיחות לתרופות. זו הייתה הפעם הראשונה בארה”ב בה יצרני תרופות נדרשו להוכיח את יעילותה של תרופה לפני שיווקה. כיום, תחת אחריות ה-FDA נכללים מערכי הרישום והרגולציה של תרופות, מכשור רפואי, חומרים ביולוגיים, מזון, תוספי תזונה, קוסמטיקה, מוצרים משולבי מכשור ותרופה (combination products) ומוצרים וטרינריים. כיום מחולק ה- FDA לחמש חטיבות מרכזיות בהתבסס על סוגי המוצרים השונים: CDER מרכז למחקר והערכת מוצרים תרופתיים, CBER המרכז למחקר והערכת מוצרים ביולוגיים, CBRH המרכז למחקר והערכת של מכשור רפואי, CFSAN המרכז למחקר והערכת מוצרי מזון, CVM המרכז למחקר והערכת מוצרים וטרינריים.

התקנה הפדרלית (CFR)

ה-FDA מקבל את סמכותו מהקונגרס האמריקאי על מנת לאכוף את חוקיו בנושא בריאות הציבור. הקונגרס מחוקק חוקים כלליים אותם ה-FDA מפרש מקצועית ופועל בהתאם לסמכויות שהוקנו לו מהקונגרס במטרה לכתוב ולפרסם באופן רשמי מסמכי רגולציה רלוונטיים לאותם הנושאים. אותם חוקים ומסמכי רגולציה נשלחים כטיוטה לחברות מתעשיות מזון, תרופות, מכשור רפואי וכדומה לעיון ולאחר תקופה מוגדרת מראש, לאחר שהפידבקים נתקבלו ונדונו, החוקים והרגולציות החדשים מנוסחים בנוסח סופי ומוכנסים ל-CFR באופן רשמי. בדר”כ בכל שנה (בסביבות חודש אפריל) כל החוקים החדשים אשר התווספו ל-CFR, מפורסמים באופן רשמי ומייצגים את הציפיות של ה-FDA מהתעשייה הרלוונטית והתאמתה לשינויים. 21CFR מאגד את כל החוקים והרגולציות של המזון והתרופות כפי שנחקקו ע”י מרכזי ה-FDA השונים. חשוב לציין, כי המדריכים (guidelines) השונים המפורסמים כפועל יוצא של חקיקה, נחשבים כהמלצות לביצוע אולם, במידה וישנן דרכים טובות יותר ליישום ו/או הטמעה של חוק חדש, יש לאמצן וזאת בהסתמך על ניתוח סיכונים, הערכת סיכונים וניהול סיכונים.

המרכז למחקר והערכת מוצרים תרופתיים CDER

מהי תרופה?

  • חומר כימי בעל מבנה מוגדר, המשמש לאבחון, ריפוי, הקלה, טיפול או מניעה של מחלה
  • חומר אשר זוהה ע”י הפרמקופיאה האמריקאית (USP)  או בתקצירים אחרים כגון ה- NF
  • חומרים המשמשים לדיאגנוסטיקה, ריפוי, הקלה, טיפול או מניעה של מחלות באנשים או בבע”ח
  • חומרים להם השפעה מבנית או על פעילות בגוף האדם או בגופם של בע”ח אחרים

CDER מורכב משישה משרדים שונים להערכת תרופות לבני אדם. באחריות המשרד לבדוק, להעריך ולבקר את בטיחות ויעילות התרופה לפני, במהלך ולאחר אישור השימוש בתרופה. החל משנת 2003, תרופות חדשות או בקשות לרישום מוצרים ביולוגיים (תרופות מרשם, תרופות מדף OTC, תרופות גנריות) מטופלות ע”י משרד ה-CDER אשר בוחן את יעילותן ובטיחותן לפני האישור לשיווק. לאחר קבלת אישור השיווק, משרד ה-CDER יעקוב וינטר את המוצרים המשווקים ובמקרה בו יתגלה מוצר עם בעיות בטיחות או איכות ירודה, אשר יסכן את בריאות הציבור, המוצר  ירד מהמדפים ע”פ הוראת המשרד (recall). בשנים האחרונות, לאור הפיתוח ההולך וגדל של תכשירים ביולוגיים ורישומם, פוצל משרד ה-CDER ככה שתכשירים ביולוגיים מטופלים באופן נפרד תחת ה-CBER , אולם תהליך אישורם מאוד דומה להליך אישור התרופות הרגיל. מרבית ההנחיות של משרד ה-CDER מאוגדות תחת 21CFR בסעיפים 200-300.

המרכז למחקר והערכת מוצרים ביולוגיים CBER

מהו מוצר ביולוגי?

מוצר ביולוגי הינו מוצר המופק מיצורים חיים, קרי, אנשים, בע”ח, צמחים ומיקרואורגניזם והוא משמש למניעה, טיפול וריפוי מחלות או פציעות בבני אדם. כמו תרופות הרגילות גם המוצרים הביולוגיים מבוקרים ע”י המנהל והרגולציות לגביהם מפורטות תחת האוגדן 21CFR בסעיף 600.

פיתוח של תרופות חדשות

מחקר ופיתוח תרופות חדשות מקנאביס רפואי הנו תהליך ארוך הכרוך בהשקעות גדולות. תהליך הפיתוח מתחיל בגילוי המרכיב התרופתי, סינתזה וסקירה. תהליך הסקירה של החומר החדש הוא מורכב ויכלול שימוש בחומרים כימיים וביולוגיים רבים, בדיקות מעבדה in-vitro. ניתוח הנתונים באמצעות מכשור ותכנה כך שבסופו של התהליך יוחלט האם להמשיך או לא להמשיך את תהליך הפיתוח או האם נדרשים שינויים. לעיתים תהליך הסקירה עשוי לכלול חומרים סינטטיים או חומרים טבעיים או תרופות שנכשלו בשלב הניסויים הקליניים אולם, יתכן ומהווים פוטנציאל להתוויות שונות. בסופו של תהליך הסקירה יבחרו החומרים המתאימים ביותר בהסתמך על מבחנים סטטיסטיים וביו אינפורמטיקה להמשך תהליך המחקר והפיתוח. החומרים הנבחרים יעברו בדיקות שונות לקביעת התכונות הכימיות, הביולוגיות והפיזיקאליות בין היתר על מנת לאתר שיטות סינתזה ופיוריפיקציה מתאימות. בשלבים הראשונים, החומרים המיועדים נבדקים במעבדה במודלים in-vitro ורק לאחר מכן יעברו להיבדק במודלים in-vivo (מבחנים פרה-קליניים) תוך שימוש בבע”ח בעיקר על מנת לבדוק את רמות הסיכון, הרעילות והיעילות של החומר. בטווח הקצר, כחלק מהניסוי בבע”ח, יאספו נתונים על תכונות הספיגה, המטבוליזם, ההפרשה ומידת רעילותו של החומר. בטווח הארוך יותר, במסגרת ניסויים בבע”ח יבחנו השפעת המינונים הבודדים למול מינונים חוזרים על רמות הרעילות, האם החומר קרצינוגני (עלול לגרום להתפתחות גידולים סרטניים) או טרטוגני (היוצר נפיחויות ושונות ברקמות הגוף), האם החומר הוא חומר מוטנטי (יוצר מוטציות בגנום), אימונוטוקסי (חומר רעיל למערכת החיסון), או שהחומר גורם לפיתוח של עמידות לוקאלית. כמו כן, תיבדק השפעת החומר על הסביבה ועל מינים שונים של בע”ח. ה-FDA דורש תנאים מינימאליים לבחינה פרה-קלינית של התרופה בפיתוח, אשר כוללים פרופיל פרמקולוגי מלא של החומר, רמת רעילות החומר כפי שנבדקה בשני מינים של בע”ח בניסויים קצרי זמן. בשלבים אלו אין דרישה פורמלית לעמידה בסטנדרטים של GMP אולם, כן נדרשת עבודה לפי ה-GLP- Good Laboratory Practice, המבוססת בעיקר על תיעוד האנליזות הנדרשות להוכחה של בטיחות החומר בניסויים על מנת לגשת לשלב רישום התרופה. התיעוד הנדרש לעמידה בסטנדרטים של GLP יכלול רמת רעילות בבע”ח, רעילות לחומר הגנטי, תמיכה לטוקסיטוקינטיה, בטיחות פרמקולוגית בכל השלבים הפרה-קליניים כפי שמפורטים בסעיף 58 של ה-21CFR במטרה להגיע לרמת וודאות גבוהה כי החומר הנבדק בטוח לשימוש לקראת שלב הניסויים הקליניים בבני אדם. מטרת ה-GLP בשלבים אלה הוא לסייע לרשויות הבריאות להחליט כי רמת אמינותם של הנתונים בשלב זה מאפשרים לאמוד את מידת בטיחותם ורמת הסיכון שהם מייצגים. יתרה מזאת, עבודה בשלבים הפרה-קליניים לפי עקרונות ה-GMP/GLP תבטיח רמת אמינות גבוהה של תוצאות המחקר והצלחה במעמד בדיקות Due Diligence עתידיים שיערכו לחברה. למרות שלא נדרשים אישורים של ה-FDA בשלב הניסויים הפרה-קליניים, בשלב הIND- Investigational New Drug, התוצאות נבדקות בכל זאת באופן רטרואקטיבי ע”י ה-FDA ועל כן עבודה ע”פ עקרונות GDP/GLP/GMP ו-GxP מאוד מומלצת.  כל המידע לגבי שלב הניסוים הפרה-קליניים מאוגד תחת 21CFR סעיפים 312.160.

פארמקודינאמיק ופארמקוקינטיקס

בדיקות פארמקודינמיקה (PD) בוחנת את האפקט של התרופה על הגוף ואילו פארמקוקינטיס (PK) בוחנת את המצב ההפוך – ההשפעה של הגוף על התרופה מההיבטים של ספיגה, פיזור, מטבוליזם והפרשה.

סיום השלב הפרה-קליני

למעשה, מטרתם העיקרית של הניסויים הפרה-קליניים הנה להוכיח כי התרופה הניסיונית המפותחת היא בטוחה (לא רעילה) לקראת שלב הניסויים הקליניים וכי היא יעילה. בד”כ ה-FDA אינו מעורב בשלב פיתוח זה אולם, הוא בהחלט עשוי לבחון את השלבים הפרה-קליניים באופן רטרואקטיבי לקראת שלב הגשת ה-IND. שלב הניסויים הקליניים יתחיל רק לאחר שישנן תוצאות תקינות של הניסויים הפרה-קליניים, הכוללות את מידת הרעילות והמדדים הפארמקודינמיים. בסיום השלב הפרה-קליני, החברה המפתחת תפנה ל-FDA ע”מ לקבוע מועד לפגישה, תשלח נתונים רלוונטיים ואף תוכל להעלות שאלות לקראת התחלת השלבים הקליניים.

הבטחת איכות

לפונקציית/מחלקת הבטחת איכות תפקיד חשוב בחברה העוסקת בפיתוח התרופה, שכן היא דואגת שתהליך הפיתוח והבדיקות השונות נעשים בהתאם לדרישות הרגולציה והסטנדרטים הנדרשים בשלבי הפיתוח השונים. אשר יכללו בין היתר תשתיות, ציוד ומיכון, כוח אדם, שיטות אנליטיות, פרוצדורות, בקרת תיעוד, ניטור, ביקורות ובקרה, הסמכות, ולידציה ועוד.

הגשת IND

הגשת בקשה IND) Investigational New Drug Application) נעשית בסיום שלב הניסויים הפרה-קליניים והיא כוללת בתוכה את כל המידע הפרה-קליני ואת התוכניות העתידיות לשלב הניסויים הקליניים (על בני אדם). בשלב זה מומלץ להוסיף “עלון מחקר” המתאר את כל האפשרויות לתופעות הלוואי של התרופה הניסיונית עבור הוועד המנהל IRB ועבור הרופאים אשר יקחו חלק בשלב הניסויים הקליניים. הניסוי הקליני יכול להתחיל במקרה שלא מתקבלת תגובה מה-FDA בפרק בזמן המוקצה בשלב ה-IND.

הבקשה לניסויים קליניים CAT

CAT) Clinical Trail Application) היא המקבילה האירופית ל-IND של ה-FDA. באירופה ישנו QP) Qualified Person) המאשר את שחרור האצווה הקלינית של התרופה הניסיונית למטרות שימוש בניסויים הקליניים.

דרישות להגשת בקשת ה-IND

אוגדן הבקשה של ה-IND יכיל הקדמה, עלון מחקר, פרוטוקולי מחקר, תכנית מחקר, ניסויים קודמים בבני אדם (אם ישנם), מידע רוקחי, נתוני רעילות, מידע על החוקרים, מידע על מעבדת המחקר, מידע על הייצור ומיקומו, בקרה, מידע ביולוגי/כימי על הרכב התרופה, מידע מהניסויים הפרה-קליניים, השפעות פרמקולוגיות ונתוני רעילות בבע”ח, CMC) Chemistry Manufacturing and Controls) ומידע נוסף על פי הצורך. על כל חוקר, המשתתף בשלב הקליני, יש למלא את טופס 1572. יש צורך בהסכמה, כפי המוגדר ב-21CFR חלק 50, של הועד הבוחן IRB, וחובה באישור ודיווח כפי שמוגדר ב-21CFR סעיף 56. המחקר הקליני חייב להתבצע על סמך פרוטוקול עדכני ומאושר בלבד. שינויים בפרוטוקול חייבים להיות מבוקרים ומאושרים ע”י הגורם בחברה. כל התיעוד חייב לעמוד בסטנדרטים של GDP) Good Documentation Practice), מנוהל ומבוקר כך שהוא יתאם את דרישות ה-21CFR סעיף 312.

Leave A Comment

You must be logged in to post a comment.

 
שיתופים
Visit Us On FacebookVisit Us On Google PlusVisit Us On Linkedin
צור קשר
טלפון : 072-233-7710
דוא"ל : info@cannabisgmp.co.il
תודה על פנייתך. נציג מטעמנו יחזור אליך בהקדם.